고대 바이러스가 자폐증의 유전적 동인이 될 수 있습니까?

요약: 게놈 및 transcriptome 분석은 자폐증의 BTBR 쥐 모델이 내인성 레트로 바이러스 유전자의 수준을 증가시킨 것으로 나타났습니다. ASD의 BTBR/R 모델은 레트로바이러스의 자동 재활성화를 나타내는 다양한 유전자의 발현에서 차이를 보였다. BTBR/R 마우스는 학습 능력이 저하되지 않고 자폐증과 유사한 행동을 보입니다.

원천: 고베대학

자폐증(자폐증 스펙트럼 장애)은 환자 수가 급격히 증가하고 있음에도 불구하고 대부분 미개척 상태로 남아 있는 신경 발달 장애입니다.

자폐증을 가진 사람들이 계속해서 증가하는 이유는 진단 기준의 변화와 나이든 아버지가 점점 보편화되고 있기 때문입니다.

자폐증은 유전적 요인과 밀접한 관련이 있으며 복제 수 변이와 같은 DNA 구조의 이상으로 인해 발생할 수 있습니다.

동물 모델, 특히 쥐는 종종 자폐증의 병리를 밝히기 위한 연구에 사용됩니다. 이러한 모델 중 BTBR/J는 일반적으로 사용되는 자연적 자폐증의 마우스 모델입니다.

연구에서는 BTBR/J 마우스에서 뇌량(좌뇌와 우뇌 반구를 연결함)의 손상 및 과도한 면역 체계 신호 전달을 포함하여 다양한 이상이 보고되었습니다.

그러나 이 특정 품종이 자폐증과 같은 행동 이상을 나타내는 이유는 완전히 이해되지 않았습니다.

현재 연구의 목적은 BTBR/J와 BTBR/R 하위 유형에 대한 비교 분석을 수행하여 이러한 자폐증과 같은 행동 이상이 발병하는 메커니즘을 밝히는 것입니다.

연구 결과

먼저 연구원들은 BTBR/J 및 BTBR/R 마우스에 대해 MRI 스캔을 수행하여 각 뇌 영역의 구조적 차이를 조사했습니다.

그 결과 편도체를 포함한 33개 영역에서 BTBR/J와 BTBR/R 마우스 사이의 차이가 드러났습니다. 특히 주목할 만한 차이점은 BTBR/J의 뇌량은 손상되었지만 BTBR/R은 정상이라는 것입니다.

다음으로 연구팀은 매트릭스-CGH 방법을 사용하여 BTBR/R 복제수 변이를 일반(B6) 마우스 모델과 비교했습니다. 그들은 BTBR/R 마우스가 B6 마우스에 비해 내인성 레트로바이러스(ERV) 수치가 상당히 증가했음을 밝혔습니다.

또한, qRT-PCR 검사에서 BTBR/R 마우스에서 이러한 레트로바이러스가 재활성화된 반면, B6 마우스에서는 LINE ERV 발현(동일한 반복 서열로 분류)에 변화가 없었으며, 이는 이 바이러스 활성화가 특이적임을 나타냅니다. BTBR의 경우.

다음으로 연구원들은 태아 BTBR 마우스의 조직(난황낭 및 소기관)에 대해 단일 세포 RNA 분석을 수행했습니다. 결과는 BTBR 마우스에서 ERV 활성화에 대한 증거를 제공하며, 여기서 발현 변화는 ERV 하류의 유전자 집합에서 관찰됩니다.

마지막으로 연구원들은 행동 수준에서 BTBR/J와 BTBR/R의 차이점을 종합적으로 조사했습니다. BTBR/R 생쥐는 BTBR/J 생쥐보다 불안이 적었으며, 생쥐의 의사소통 능력을 평가하는 방법으로 측정되는 초음파 발성에서 질적인 변화를 보였다.

BTBR/R 쥐는 또한 더 많은 자기 손질 행동을 보였고 대리석 매장 테스트에서 더 많은 구슬을 묻었습니다.

이 두 가지 테스트는 자폐증이 있는 개인의 반복적인 행동 이상을 감지하도록 설계되었습니다. 결과로부터 BTBR/R이 BTBR/J보다 더 빈번한(즉, 더 간헐적인) 행동을 보인다는 것이 분명했습니다.

마우스가 다른 마우스에 얼마나 가깝게 접근할 수 있는지 측정하는 3 챔버 사회적 상호 작용 테스트는 BTBR/J 마우스보다 BTBR/R 마우스에서 더 뚜렷한 사회적 결함을 드러냈습니다.

또한 Barnes maze를 이용하여 공간 학습 테스트를 진행하였는데, BTBR/J 마우스는 B6(정상 마우스)에 비해 학습 능력이 떨어지는 것으로 나타났다. 반면 BTBR/R 마우스는 B6와 유사한 능력을 보였다.

전반적으로 이 연구는 레트로바이러스 활성화가 BTBR 마우스에서 복제 수 변이를 증가시켜 BTBR/J 및 BTBR/R 마우스에서 보이는 행동과 뇌 구조의 차이를 초래한다는 것을 밝혔습니다.

추가 개발

BTBR/J 마우스는 연구자들이 자폐증 마우스 모델로 널리 사용하고 있습니다. 그러나 이 연구의 결과는 BTBR/R 마우스가 공간 학습 능력을 손상시키지 않고 자폐증과 같은 행동을 보이기 때문에 다른 변형 이점을 강조합니다. 연구 결과는 또한 ERV 활성화를 차단하는 자폐증에 대한 새로운 치료법을 개발하는 것이 가능할 수 있음을 시사합니다.

또한 발병 메커니즘에 따라 자폐증 하위 유형을 분류하는 것이 필요하며 이는 자폐증 치료를 위한 새로운 길을 여는 중요한 첫 단계입니다.

자금 조달:

이 연구는 다음을 포함한 조직의 자금 지원을 받았습니다.

또한보십시오

• 일본 과학 진흥 협회의 과학 연구 지원 보조금 (a).
• 일본의학연구개발청(정신 및 신경 장애)의 ‘뇌 과학 전략 연구 프로그램(SRPBS)’
• 다케다 과학 재단

이 유전학 및 자폐증 뉴스에 대해

작가: 트루스 타운센드
원천: 고베대학
의사소통: Verity Townsend – 고베 대학
그림: 이미지 제공: Neuroscience News. 만든 사람 DALL-E 2 기술

원래 검색: 오픈 액세스.
“새로운 통찰력을 가진 오래된 패러다임: 내인성 레트로바이러스는 개발 중에 ASD 감수성 및 납치 전사 기계로 진화를 주도합니다.저자 타쿠미 토오루 외. 분자정신과

요약

새로운 통찰력을 가진 오래된 패러다임: 내인성 레트로바이러스는 개발 중에 ASD 감수성 및 납치 전사 기계로 진화를 주도합니다.

BTBR 티⁺ITpr3^다하다Strain/J(BTBR/J)는 특발성 자폐증의 가장 유효한 모델 중 하나이며 자폐증의 복잡성을 해부하기 위한 고급 유전 도구 역할을 합니다.

우리는 온전한 뇌량을 가진 자매 변종인 BTBR TF/ArtRbrc(BTBR/R)가 더 두드러진 자폐성 핵심 증상을 보였지만 중등도의 해마 의존 초음파/기억 연결성을 보여 더 높은 기능적 스펙트럼에서 자폐증을 모방할 수 있음을 발견했습니다.

흥미롭게도 교란된 유전자 침묵 메커니즘은 고대 레트로바이러스 감염의 열성 유전자 구성 요소인 내인성 레트로바이러스(ERV)의 과잉 활동을 초래하여 두 BTBR 변종에서 복제 수 변이(CNV) 형성을 증가시킵니다.

이 기능은 BTBR 변형을 더 높은 ASD 감도로 계속 발전하는 다중 사이트 모델로 만듭니다.

또한, 바이러스 감염성과 유사한 활성 ERV는 숙주 방어의 통합 스트레스 반응(ISR)을 우회하고 BTBR 균주의 배아 발달 동안 전사 기계를 하이재킹합니다.

이러한 발견은 ASD의 발병기전에서 ERV의 이중 역할을 시사하며, 이는 숙주 게놈의 장기적인 진화로 이어지고 배아 발생에 즉각적인 영향을 미치는 바이러스 감염에 대한 반응으로 세포 경로를 관리합니다.

BTBR/R에서 야생형 Draxin의 발현은 또한 이 하위 사슬을 BTBR/J에서와 같이 손상된 전뇌 다발의 관여 없이 자폐증의 근본적인 병인을 조사하기 위한 더 정확한 모델로 만듭니다.